Peran Kunci Neurotransmiter dalam Gangguan Neurologis dan Neurodegeneratif

Sistem saraf pusat (SSP) memproses informasi dari sistem saraf tepi dan mengirimkannya melalui sinyal yang diteruskan antar neuron melalui sinapsis. Proses ini, yang dikenal sebagai transmisi sinaptik atau neurotransmisi, memungkinkan SSP mengendalikan otot (halus, rangka, dan jantung), ekskresi tubuh, dan fungsi organ. Neurotransmiter, sebagai pembawa pesan kimiawi internal, memainkan peran penting dalam pengiriman informasi di sistem saraf pusat dan perifer. Molekul kecil ini memperkuat dan menyampaikan sinyal saraf antara saraf dan sel lainnya, memengaruhi fungsi seperti emosi, kognisi, memori, gerakan, dan pola tidur. Mereka penting bagi fungsi otak, mendukung pertumbuhan, diferensiasi, dan kelangsungan hidup sel saraf. Ketidakseimbangan tingkat neurotransmiter dapat menyebabkan gangguan fungsi otak, yang berujung pada berbagai penyakit fisik, kejiwaan, dan neurodegeneratif.

Untuk lebih memahami gangguan neurologis yang serius, penting untuk mengeksplorasi peran dan tindakan Neurotransmiter. Tinjauan ini bertujuan untuk memperjelas berbagai jenis neurotransmiter yang dikenal dan hubungannya dengan berbagai penyakit. Selain itu, makalah ini menyajikan metode baru untuk mendeteksi neurotransmiter dan membahas strategi untuk memodulasi levelnya untuk menangani kondisi neurologis.

Neurotransmiter

Neurotransmiter adalah molekul yang memperkuat, mengirimkan, dan mengubah sinyal di dalam sel, memainkan peran penting dalam fungsi otak, perilaku, dan kognisi. Sejak tahun 1921, lebih dari 200 pembawa pesan kimia telah diidentifikasi, namun jumlah pastinya masih belum diketahui karena terus ditemukannya biomolekul neuroaktif baru. Agar suatu senyawa dapat diklasifikasikan sebagai Neurotransmiter, senyawa tersebut harus: (i) diproduksi dan dilepaskan oleh neuron yang sama dan disimpan di terminal prasinaps; (ii) menginduksi respons spesifik pada neuron pascasinaps; (iii) menghasilkan efek yang sama bila diberikan secara eksternal; dan (iv) aksinya pada sel pascasinaps dihentikan melalui mekanisme tertentu. Neurotransmiter secara luas dapat dikategorikan menjadi tipe kanonik (diterima secara luas) dan nonkanonik (baru-baru ini diklasifikasikan dan kontroversial).

Neurotransmiter Kanonik

Neurotransmiter kanonik mencakup berbagai jenis, masing-masing dengan fungsi berbeda dan diproduksi di wilayah otak berbeda. Secara kimia, mereka biasanya dibagi menjadi asam amino, amina, dan molekul lainnya. Berdasarkan aktivitasnya, mereka dapat bersifat rangsang atau penghambatan, atau sentral dan perifer. Klasifikasi ini dirangkum secara visual dalam artikel (Gambar 1)

1. Asam Amino

Di antara neurotransmiter, asam amino merupakan kelompok pembawa pesan kimia yang sangat penting dalam sistem saraf pusat. Asam amino α, seperti glutamat dan glisin, serta asam amino γ, seperti asam γ-aminobutirat (GABA), berperan dalam proses dasar dan patogenesis beberapa gangguan, seperti epilepsi, stroke, dan demensia, yang memengaruhi fungsi otak normal.

Glutamat adalah neurotransmiter eksitatori dominan di sistem saraf pusat, yang dapat diproduksi dari glutamin dan berfungsi sebagai prekursor GABA. Glutamat dilepaskan dari neuron presinaptik ke celah sinaptik, yang kemudian mengaktifkan reseptor N-methyl-d-aspartate (NMDA) dan alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA), yang memediasi masuknya kalsium dan natrium ke neuron postsinaptik. Kelebihan glutamat dapat menyebabkan masuknya Ca2+ yang berlebihan pada neuron postsinaptik, yang mengarah pada aktivasi neuronal ekstrem dan eksitotoksisitas, serta berpotensi terlibat dalam kondisi neurologis seperti multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, dan penyakit Parkinson.

Mempertahankan kadar glutamat ekstraseluler yang tepat sangatlah fundamental, Astrosit berperan penting dalam menjaga kadar glutamat ekstraseluler yang tepat melalui mekanisme pelepasan dan penyerapan. Sel-sel ini memediasi penyerapan glutamat dan mengubah sebagian menjadi glutamin, yang kemudian diangkut ke neuron presinaptik. Sementara itu, sejumlah glutamat dilepaskan ke daerah ekstraseluler melalui jalur yang berbeda, sehingga mengatur homeostasis glutamat pada sinaps glutamatergik tripartit. (Gambar 2)

Proses-proses ini mengatur homeostasis glutamat di sinaps, yang penting untuk fungsi kognitif seperti pembelajaran dan memori, serta aktivitas motorik, sensorik, dan otonom. Ketidakseimbangan kadar glutamat dapat menyebabkan konsekuensi neuropatologis yang signifikan, termasuk gangguan seperti multiple sclerosis, amiotrofik lateral sclerosis, Alzheimer, Parkinson, Huntington, dan epilepsi.

Neurotransmiter asam amino penting lainnya adalah GABA, penghambat neurotransmiter utama di otak yang terbentuk melalui konversi glutamat dekarboksilase menjadi GABA di interneuron atau diproduksi oleh mikroorganisme dari mikrobiota usus (seperti Bifidobacteria dentium, Lactobacillus brevis). Namun, penelitian telah mengungkapkan bahwa GABA awalnya merupakan neurotransmiter eksitatori, karena menyebabkan depolarisasi daripada hiperpolarisasi di berbagai daerah sistem saraf (neocortex, hippocampus, hypothalamus, cerebellum, spinal cord). Hal ini disebabkan oleh adanya konsentrasi klorida yang lebih tinggi dalam neuron selama masa pertumbuhan dan perkembangan awal tubuh manusia, yang tercermin dalam aliran keluar klorida daripada aliran masuk. Sebaliknya, ada perubahan dalam ekspresi kotransporter natrium-kalium klorida dan kotransporter kalium klorida pada orang dewasa, yang mengalihkan aktivitas GABA dari eksitator menjadi inhibitor. Oleh karena itu, secara luas diterima bahwa kadar GABA yang rendah bertanggung jawab atas hipoeksitabilitas neuron. Asam amino ini mengerahkan aktivitas inhibitornya melalui dua jenis reseptor spesifik yang disebut GABA A (ionotropik) dan GABA B (metabotropik). Neuron GABA membentuk sebagian kecil dari jumlah total neuron dibandingkan dengan glutamat. Namun, menjaga keseimbangan antara transmisi penghambatan dan eksitatori sangat penting untuk fungsi otak normal. Oleh karena itu, neurotransmisi GABAergik yang terganggu dikaitkan dengan banyak gangguan saraf pusat, seperti gangguan perilaku, nyeri, dan tidur, sementara stres dan depresi dilaporkan menyebabkan gangguan fungsi GABA. Jelas, homeostasis GABA yang terganggu dikaitkan dengan berbagai gangguan neurologis (misalnya, gangguan spektrum autisme, skizofrenia, epilepsi) dan penyakit neurodegeneratif (misalnya: multiple sclerosis, amiotrofik lateral sclerosis, Alzheimer, Parkinson, Huntington).

Di sumsum tulang belakang, neurotransmiter penghambat utama adalah glisin. Asam amino ini juga bertindak sebagai neurotransmiter di batang otak dan sumsum tulang belakang, berfungsi sebagai agonis glutamat untuk reseptor NMDA. Mirip dengan GABA, glisin memiliki aktivitas eksitatori di awal perkembangan, digunakan dalam diferensiasi neuronal, proliferasi, dan konektivitas. Pada orang dewasa, glisin telah diamati terlibat dalam voluntary motor control, pemrosesan sensorik, pendengaran, kardiovaskular, dan fungsi pernapasan.

Asam amino neurotransmiter lainnya adalah D-serin, molekul yang dilepaskan oleh sel glia yang peran fungsionalnya dalam organisme tingkat tinggi relatif baru. D-serin diproduksi dari L-serin oleh serine racemase, terutama di daerah otak yang kaya akan reseptor NMDA-glutamat. Lebih khusus lagi, NT ini hadir di korteks rostral, hipokampus, nukleus olfaktorius anterior, tuberkulum olfaktorius, striatum, dan amigdala, terutama terkonsentrasi di astrosit protoplasma dari materi abu-abu yang membungkus sinapsis.

Asam amino lain yang termasuk dalam bagian ini adalah L-aspartat, yang perannya sebagai neurotransmiter dalam sistem saraf pusat masih kontroversial. Perbedaan telah dilaporkan mengenai lokasi neurotransmiter ini, dengan beberapa penelitian menunjukkan bahwa neurotransmiter berada di korteks visual dan cerebellum, sementara yang lain menunjukkan bahwa L-aspartat mungkin merupakan neurotransmiter dan modulator mirip neuropeptida di hippocampus. Lebih jauh, terminal sinaptik yang mengandung vesikel aspartat terlokalisasi bersama dengan neuron yang mengandung glutamat dan vesikel GABA. Oleh karena itu, L-aspartat dapat berperan dalam jalur eksitatori dan inhibitori.

2. Amina

Monoamina merupakan kelompok neurotransmiter yang representatif dengan signifikansi klinis dalam fungsi motorik, respons emosional, motivasi, dan fungsi perilaku. Zat-zat ini disintesis dari neuron presinaptik dan berikatan dengan reseptor yang sesuai pada membran postsinaptik untuk menjalankan fungsinya. Selain itu, kelebihan monoamina yang tersisa di celah sinaptik selanjutnya didegradasi oleh monoamina oksidase atau catechol-O-methyltransferase atau diserap kembali ke terminal presinaptik oleh transporter monoamina. Penyakit neurologis yang serius (misalnya, Alzheimer, Parkinson, Huntington, skizofrenia) dapat terjadi ketika keseimbangan ini terganggu. Oleh karena itu, karena pentingnya, neurotransmiter yang paling representatif dari kelas ini dijelaskan secara lebih detail dalam paragraf berikut.

Dopamin (4-(2-aminoetil)-1,2-benzadiol) adalah salah satu neurotransmiter terpenting sistem saraf mamalia karena terlibat secara langsung maupun tak langsung dalam sebagian besar fungsi fisiologis yang terjadi di sistem saraf pusat, sehingga sangat penting secara klinis untuk fungsi motorik dan perilaku motivasi. Dopamin diproduksi dan dilepaskan oleh dopaminergic neurons, yang sangat banyak terdapat di substantia nigra pars compacta dan di area ventral tegmental. Selain perannya sebagai neurotransmiter, dopamin juga terlibat dalam pemeliharaan homeostasis dan merupakan prekursor katekolamin lainnya, seperti norepinefrin dan epinefrin. Amina neurotransmiter ini terlibat dalam sebagian besar kejadian yang dikendalikan secara terpusat, mulai dari kontrol motorik hingga kognisi, karena itu disregulasinya dapat menyebabkan banyak gangguan kejiwaan (misalnya, kecanduan obat, skizofrenia, Parkinson, dan Huntington).

Neurotransmiter lain yang terlibat dalam sebagian besar regulasi proses fisiologis adalah serotonin (5-hidroksitriptamin). Neurotransmiter ini terlibat dalam regulasi tidur dan terjaga, sekresi dan motilitas gastrointestinal, respirasi, vasokonstriksi, perilaku (misalnya, perilaku makan, perilaku agresif, dan suasana hati/mood, depresi) dan fungsi neurologis. Sebagian besar serotonin (~95%) yang ada dalam tubuh diproduksi oleh sel enterochromaffin di usus menggunakan enzim triptofan hidroksilase. Di batang otak, serotonin terutama diproduksi oleh kelompok neuron rostral dan caudal di raphe nuclei, kemudian diproyeksikan ke korteks serebral, talamus, hipotalamus, dan ganglia basal, serta ke batang otak dan sumsum tulang belakang. Selain itu, serotonin telah terbukti memiliki efek langsung pada neurotransmiter lainnya. Secara khusus, serotonin menghambat pelepasan dopamin, mengatur transmisi glutamat dan GABA, menghambat pelepasan glutamat di korteks frontal, dan meningkatkan transmisi glutamat di korteks prefrontal.

Epinefrin dan norepinefrin adalah dua molekul monoamina yang memiliki peran ganda: neurotransmiter dan hormon. Sebagai neurotransmiter, mereka berpartisipasi dalam sistem saraf otonom (juga dikenal sebagai sistem “fight or flight”), yang mencakup sistem simpatis dan parasimpatis. Neuron norepinefrin ditemukan di locus coeruleus, tempat neuron tersebut berproyeksi ke berbagai wilayah otak, termasuk limbic system. Secara fungsional, norepinefrin dilaporkan berperan dalam kewaspadaan dan kesiagaan, pendeteksian sinyal sensorik, pengaturan emosi, memori, pembelajaran, dan perhatian. Di sisi lain, neuron epinefrin terletak di berbagai wilayah otak, termasuk sistem tegmental ventral lateral dan sumsum tulang belakang. Namun, peran neurotransmiter belum dipahami dengan baik. Epinefrin telah diamati memengaruhi respons lawan-atau-lari dengan meningkatkan denyut jantung, vasodilatasi, dan pelebaran pupil serta meningkatkan kadar gula darah.

Histamin berfungsi sebagai Neurotransmiter dalam sistem saraf pusat (SSP) dan terlibat dalam berbagai proses fisiologis. Zat ini disintesis dan dilepaskan oleh histaminergic neurons yang terletak di nukleus tuberomammillary hipotalamus, yang memproyeksikan ke berbagai daerah otak, termasuk amigdala, korteks, substantia nigra, striatum, thalamus, dan sumsum tulang belakang. Penelitian telah menghubungkan aktivitas histamin dengan gangguan seperti penyakit Alzheimer dan skizofrenia.

3. Molekul Lain

Neurotransmiter penting lainnya adalah asetilkolin, yang pertama kali diidentifikasi dalam sistem saraf tepi. Dalam sistem saraf tepi, asetilkolin dilepaskan oleh neuron postganglionik dari sistem saraf parasimpatis dan bertanggung jawab atas kontraksi otot dalam sistem neuromuskular. Dalam sistem saraf pusat, asetilkolin sangat penting untuk fungsi yang berkaitan dengan perhatian, pembelajaran, memori, kesadaran, tidur, dan voluntary movement control. Neuron kolinergik ditemukan dalam berbagai struktur otak, termasuk striatum, saraf kranial, dan nukleus vestibular. Asetilkolin diangkut ke vesikel sinaptik melalui vesicular acetylcholine transporters untuk dilepaskan ke celah sinaptik setelah depolarisasi neuron, berikatan dengan reseptor asetilkolin untuk memungkinkan neurotransmisi. Sebagai neuromodulator di forebrain, asetilkolin memengaruhi fungsi kognitif dan motorik melalui transmisi kortikal dan subkortikal di sirkuit kortiko-striato-talamokortikal. Ketidakseimbangan kadar asetilkolin dapat menyebabkan gangguan neurologis seperti Alzheimer, Parkinson, penyakit Huntington, skizofrenia, miastenia gravis, dan masalah dengan perilaku, pembelajaran, perhatian, memori, dan tidur.

Molekul lain yang dikenal sebagai Neurotransmiter meliputi purin seperti adenosin trifosfat (ATP), gas terlarut seperti karbon monoksida (CO), oksida nitrat (NO), dan hidrogen sulfida (H2S), dan berbagai neuropeptida termasuk somatostatin, β-endorfin, vasopresin, neurotensin, substansi P, dan neuropeptida Y.

ATP berfungsi sebagai sumber energi sel, yang penting untuk proses seperti pensinyalan, transportasi aktif, kontraksi otot, dan sintesis DNA/RNA. Transmisi sinaptik, proses yang membutuhkan banyak energi, ATP diperlukan di terminal presinaptik untuk mengatur gradien ion yang mengangkut neurotransmiter ke dalam vesikel dan mempersiapkan pelepasan vesikel melalui eksositosis. Di dalam sistem saraf pusat, ATP dikenal sebagai neurotransmitter eksitatori di sinaps neuron, dan pelepasannya yang tidak memadai dikaitkan dengan kerusakan otak, stroke, penyakit Parkinson, dan penyakit Alzheimer.

Di antara gas-gas terlarut, NO(nitric oxide) merupakan molekul pemberi sinyal dan pengatur plastisitas sinaptik yang signifikan, yang memengaruhi biosintesis D-serin dengan cara meng-nitrosilasi serin racemase, sehingga menghambat aktivitas enzim dan mengurangi laju konversi L-serin menjadi D-serin. Produksi NO sebagai respons terhadap aktivasi reseptor NMDA dapat berdifusi ke sel-sel penghasil D-serin untuk menghambat umpan balik.

Neuropeptida Y, peptida yang paling melimpah di otak mamalia, terlibat dalam eksitabilitas kortikal, respons stres, asupan makanan, ritme sirkadian, dan fungsi kardiovaskular. Pengaturan neuropeptida Y yang abnormal dikaitkan dengan berbagai patologi, termasuk penyakit neurologis seperti epilepsi.

Neurotransmiter Non-Kanonik

Selain Neurotransmiter yang sudah dikenal, berbagai molekul lain sedang dieksplorasi sebagai Neurotransmiter non-kanonik, yang menghasilkan minat dan perdebatan ilmiah yang signifikan. Khususnya, eksosom, subtipe small bilipid layer extracellular vesicles (EVs) , telah menarik perhatian. Eksosom ini berfungsi sebagai pembawa pesan jarak jauh yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan dan perkembangan, komunikasi antarsel, penyajian antigen, regulasi peradangan, dan berbagai tahap perkembangan tumor. Mirip dengan vesikel sinaptik, eksosom dilepaskan ke ruang ekstraseluler oleh sel induknya dan berfungsi sebagai mediator atau modulator Neurotransmiter.

Dalam neurotransmisi, eksosom telah diamati memengaruhi pensinyalan dan kontrol pra-/pasca-sinaptik pelepasan Neurotransmiter. Mereka mendukung sinapsis, meningkatkan atau menghambat pertumbuhan dan eliminasi neuron, membantu regenerasi akson, dan memfasilitasi produksi dan daur ulang Neurotransmiter. Eksosom membawa berbagai muatan, termasuk Synaptotagmin-4 (Syt4), reseptor AMPA (AMPAR), dan Wnt, yang mengatur plastisitas sinaptik. Syt4 meningkatkan pertumbuhan sinaptik dan sifat pelepasan presinaptik, AMPAR meningkatkan eksitabilitas neuronal, dan ligan Wnt pada eksosom neuronal mengaktifkan pensinyalan Wnt, yang pada gilirannya mengatur perakitan sinaps, pelepasan Neurotransmiter, dan remodeling sinaptik. (Gambar 3).

Di luar peran neuromodulatori ini, eksosom telah diusulkan sebagai Neurotransmiter karena beberapa karakteristik terkait. Eksosom dilepaskan oleh neuron presinaptik sebagai respons terhadap potensial aksi dan dapat mengangkut neuropeptida dan ligan lain yang mengaktifkan reseptor berpasangan protein G (GPCR). Aktivasi ini mengarah pada kaskade pensinyalan yang melibatkan fosfolipase C (PLC) dan inositol 1,4,5-trifosfat (IP3), yang menghasilkan pelepasan Ca2+ dari retikulum endoplasma melalui reseptor IP3 (IP3R) dan aliran Ca2+ melalui saluran kalsium. Peningkatan konsentrasi Ca2+ intraseluler ini menginduksi respons cepat pada neuron postsinaptik, perubahan jangka panjang pada jumlah reseptor, dan pembukaan atau penutupan saluran ion yang berkepanjangan.

Eksosom merupakan bagian integral dari komunikasi SSP normal, regenerasi saraf, fungsi sinaptik, dan respons imun. Eksosom juga terlibat dalam penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Parkinson. Untuk Alzheimer, protein seperti Alix dan Flotillin-1, yang diperkaya dalam plak Aβ, menunjukkan peran eksosom dalam pembentukan endapan Aβ. Pada penyakit Parkinson, eksosom yang mengandung kadar α-sinuklein yang tinggi memfasilitasi pemindahannya dari cairan serebrospinal ke darah.

Kelas neurotransmiter potensial lainnya yang sedang berkembang termasuk steroid. Selain peran hormonalnya, steroid menunjukkan efek seperti Neurotransmiter, seperti transmisi sinyal dalam membran dan nukleus, pengaturan fungsi otak, aktivasi jalur pensinyalan intraseluler, pengaturan saluran membran, peningkatan pelepasan kalsium intraseluler, dan aktivasi jalur Src, MAPK, atau fosfatidilinositol-3-kinase-AKT.

Asam D-aspartat adalah molekul kecil lain yang mendapatkan pengakuan sebagai Neurotransmiter potensial. Ditemukan dalam jaringan saraf beberapa hewan dan manusia, asam D-aspartat terdapat dalam sistem saraf embrio tikus dan ayam serta dalam embrio manusia dan orang dewasa, yang menunjukkan perannya dalam perkembangan sistem saraf dan aktivitas neurologis orang dewasa. Bukti yang mendukung asam D-aspartat sebagai Neurotransmiter endogen mencakup keberadaannya dalam vesikel sinaptik, sintesis dalam neuron melalui konversi rasemase D-aspartat dari L-aspartat, aktivitasnya sebagai molekul pensinyalan sel, dan pembuangannya dari neuron postsinaptik setelah aktivitas.

Baca Artikel Asli : Neurotransmitters—Key Factors in Neurological and Neurodegenerative Disorders of the Central Nervous System

Daftar Pustaka

1. Xia X., Wang Y., Qin Y., Zhao S., Zheng J.C. Exosome: A novel neurotransmission modulator or non-canonical neurotransmitter? Ageing Res. Rev. 2022;74:101558. doi: 10.1016/j.arr.2021.101558.
2. Hanada T. Ionotropic Glutamate Receptors in Epilepsy: A Review Focusing on AMPA and NMDA Receptors. Biomolecules. 2020;10:464. doi: 10.3390/biom10030464.
3. Banerjee S., McCracken S., Hossain F., Slaughter G. Electrochemical Detection of Neurotransmitters. Biosensors. 2020;10:101. doi: 10.3390/bios10080101.
4. Moini J., Koenitzer J., LoGalbo A. Chapter 2—Brain neurotransmitters. In: Moini J., Koenitzer J., LoGalbo A., editors. Global Emergency of Mental Disorders.Academic Press; Cambridge, MA, USA: 2021. pp. 31–40.
5. Tiedje K.E., Stevens K., Barnes S., Weaver D. β-Alanine as a small molecule neurotransmitter. Neurochem. Int. 2010;57:177–188. doi: 10.1016/j.neuint.2010.06.001.
6. Bhat S., El-Kasaby A., Freissmuth M., Sucic S. Functional and Biochemical Consequences of Disease Variants in Neurotransmitter Transporters: A Special Emphasis on Folding and Trafficking Deficits. Pharmacol. Ther. 2021;222:107785. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107785.
7. Yadav D., Kumar P. Restoration and targeting of aberrant neurotransmitters in Parkinson’s disease therapeutics. Neurochem. Int. 2022;156:105327. doi: 10.1016/j.neuint.2022.105327.
8. Arumugasamy S.K., Chellasamy G., Gopi S., Govindaraju S., Yun K. Current advances in the detection of neurotransmitters by nanomaterials: An update. TrAC Trends Anal. Chem. 2020;123:115766. doi: 10.1016/j.trac.2019.115766.
9. Niyonambaza S.D., Kumar P., Xing P., Mathault J., De Koninck P., Boisselier E., Boukadoum M., Miled A. A Review of Neurotransmitters Sensing Methods for Neuro-Engineering Research. Appl. Sci. 2019;9:4719. doi: 10.3390/app9214719.
10. Onose G., Anghelescu A., Blendea D., Ciobanu V., Daia C., Firan F.C., Oprea M., Spinu A., Popescu C., Ionescu A., et al. Cellular and Molecular Targets for Non-Invasive, Non-Pharmacological Therapeutic/Rehabilitative Interventions in Acute Ischemic Stroke. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:907. doi: 10.3390/ijms23020907.
11. Tam K.Y., Ju Y. Pathological mechanisms and therapeutic strategies for Alzheimer’s disease. Neural. Regen. Res. 2022;17:543–549. doi: 10.4103/1673-5374.320970.
12. Satarker S., Bojja S.L., Gurram P.C., Mudgal J., Arora D., Nampoothiri M. Astrocytic Glutamatergic Transmission and Its Implications in Neurodegenerative Disorders. Cells. 2022;11:1139. doi: 10.3390/cells11071139.
13. Murley A.G., Rowe J.B. Neurotransmitter deficits from frontotemporal lobar degeneration. Brain. 2018;141:1263–1285. doi: 10.1093/brain/awx327.
14. Le Gall L., Anakor E., Connolly O., Vijayakumar U.G., Duddy W.J., Duguez S. Molecular and Cellular Mechanisms Affected in ALS. J. Pers. Med. 2020;10:101. doi: 10.3390/jpm10030101.
15. Iovino L., Tremblay M.E., Civiero L. Glutamate-induced excitotoxicity in Parkinson’s disease: The role of glial cells. J. Pharmacol. Sci. 2020;144:151–164. doi: 10.1016/j.jphs.2020.07.011.
16. Moraes B.J., Coelho P., Fão L., Ferreira I.L., Rego A.C. Modified Glutamatergic Postsynapse in Neurodegenerative Disorders. Neuroscience. 2021;454:116–139. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.12.002.
17. Kazama M., Kato Y., Kakita A., Noguchi N., Urano Y., Masui K., Niida-Kawaguchi M., Yamamoto T., Watabe K., Kitagawa K., et al. Astrocytes release glutamate via cystine/glutamate antiporter upregulated in response to increased oxidative stress related to sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neuropathology. 2020;40:587–598. doi: 10.1111/neup.12716.
18. Mohamed L.A., Markandaiah S.S., Bonanno S., Pasinelli P., Trotti D. Excess glutamate secreted from astrocytes drives upregulation of P-glycoprotein in endothelial cells in amyotrophic lateral sclerosis. Exp. Neurol. 2019;316:27–38. doi: 10.1016/j.expneurol.2019.04.002.
19. Gao F., Yin X., Edden R.A.E., Evans A.C., Xu J., Cao G., Li H., Li M., Zhao B., Wang J., et al. Altered hippocampal GABA and glutamate levels and uncoupling from functional connectivity in multiple sclerosis. Hippocampus. 2018;28:813–823. doi: 10.1002/hipo.23001.
20. Malekzadeh Shafaroudi M., Zarei H., Malekzadeh Shafaroudi A., Karimi N., Abedini M. The Relationship between Glutamate and Multiple Sclerosis. Int. Biol. Biomed. J. 2018;4:1–13.
21. Bukke V.N., Archana M., Villani R., Romano A.D., Wawrzyniak A., Balawender K., Orkisz S., Beggiato S., Serviddio G., Cassano T. The Dual Role of Glutamatergic Neurotransmission in Alzheimer’s Disease: From Pathophysiology to Pharmacotherapy. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:7452. doi: 10.3390/ijms21207452.
22. Madeira C., Vargas-Lopes C., Brandão C.O., Reis T., Laks J., Panizzutti R., Ferreira S.T. Elevated Glutamate and Glutamine Levels in the Cerebrospinal Fluid of Patients With Probable Alzheimer’s Disease and Depression. Front. Psychiatry. 2018;9:561. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00561.
23. Findley C.A., Bartke A., Hascup K.N., Hascup E.R. Amyloid Beta-Related Alterations to Glutamate Signaling Dynamics During Alzheimer’s Disease Progression. ASN Neuro. 2019;11:1759091419855541. doi: 10.1177/1759091419855541.
24. Dejakaisaya H., Kwan P., Jones N.C. Astrocyte and glutamate involvement in the pathogenesis of epilepsy in Alzheimer’s disease. Epilepsia. 2021;62:1485–1493. doi: 10.1111/epi.16918.
25. Zhang Z., Zhang S., Fu P., Zhang Z., Lin K., Ko J.K., Yung K.K. Roles of Glutamate Receptors in Parkinson’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:4391. doi: 10.3390/ijms20184391.
26. Mironova Y.S., Zhukova I.A., Zhukova N.G., Alifirova V.M., Izhboldina O.P., Latypova A.V. Parkinson’s disease and glutamate excitotoxicity. Zhurnal Nevrol. Psikhiatrii Im. Korsakova. 2018;118:50–54. doi: 10.17116/jnevro201811806250.
27. Tsuang D.W., Greenwood T.A., Jayadev S., Davis M., Shutes-David A., Bird T.D. A Genetic Study of Psychosis in Huntington’s Disease: Evidence for the Involvement of Glutamate Signaling Pathways. J. Huntingt. Dis. 2018;7:51–59. doi: 10.3233/JHD-170277.
28. Alcoreza O.B., Patel D.C., Tewari B.P., Sontheimer H. Dysregulation of ambient glutamate and glutamate receptors in epilepsy: An astrocytic perspective. Front. Neurol. 2021;12:362. doi: 10.3389/fneur.2021.652159.
29. Koshal P., Jamwal S., Kumar P. Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) and neurotransmitters signaling in epilepsy: An insight review. Neuropharmacology. 2018;136:271–279. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.11.015.
30. Pokusaeva K., Johnson C., Luk B., Uribe G., Fu Y., Oezguen N., Matsunami R.K., Lugo M., Major A., Mori-Akiyama Y., et al. GABA-producing Bifidobacterium dentiummodulates visceral sensitivity in the intestine. Neurogastroenterol. Motil. 2017;29:e12904. doi: 10.1111/nmo.12904.
31. Strandwitz P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018;1693:128–133. doi: 10.1016/j.brainres.2018.03.015.
32. Barrett E., Ross R.P., O’Toole P.W., Fitzgerald G.F., Stanton C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J. Appl. Microbiol. 2012;113:411–417. doi: 10.1111/j.1365-2672.2012.05344.x.
33. Bauer K.C., Huus K.E., Finlay B.B. Microbes and the mind: Emerging hallmarks of the gut microbiota–brain axis. Cell. Microbiol. 2016;18:632–644. doi: 10.1111/cmi.12585.
34. Ochoa-de la Paz L., Zenteno E., Gulias-Cañizo R., Quiroz-Mercado H. Taurine and GABA neurotransmitter receptors, a relationship with therapeutic potential? Expert Rev. Neurother. 2019;19:289–291. doi: 10.1080/14737175.2019.1593827.
35. Duman R.S., Sanacora G., Krystal J.H. Altered Connectivity in Depression: GABA and Glutamate Neurotransmitter Deficits and Reversal by Novel Treatments. Neuron. 2019;102:75–90. doi: 10.1016/j.neuron.2019.03.013.
36. Puts N.A.J., Wodka E.L., Harris A.D., Crocetti D., Tommerdahl M., Mostofsky S.H., Edden R.A.E. Reduced GABA and altered somatosensory function in children with autism spectrum disorder. Autism Res. 2017;10:608–619. doi: 10.1002/aur.1691.
37. Kolodny T., Schallmo M.-P., Gerdts J., Edden R.A.E., Bernier R.A., Murray S.O. Concentrations of Cortical GABA and Glutamate in Young Adults With Autism Spectrum Disorder. Autism Res. 2020;13:1111–1129. doi: 10.1002/aur.2300.
38. Kumar V., Vajawat B., Rao N.P. Frontal GABA in schizophrenia: A meta-analysis of 1H-MRS studies. World J. Biol. Psychiatry. 2021;22:1–13. doi: 10.1080/15622975.2020.1731925.
39. Guazzi M., Striano P. GABA strikes down again in epilepsy. Ann. Transl. Med. 2019;7:57. doi: 10.21037/atm.2018.12.55.
40. Gong T., Liu Y., Chen Y., Lin L., Lin Y., Wang G. Focal corticarl dysplasia in epilepsy is associated with GABA increase. NeuroImage Clin. 2021;31:102763. doi: 10.1016/j.nicl.2021.102763.
41. Müller J., Timmermann A., Henning L., Müller H., Steinhäuser C., Bedner P. Astrocytic GABA accumulation in experimental temporal lobe epilepsy. Front. Neurol. 2020;11:614923. doi: 10.3389/fneur.2020.614923.
42. Cao G., Edden R.A.E., Gao F., Li H., Gong T., Chen W., Liu X., Wang G., Zhao B. Reduced GABA levels correlate with cognitive impairment in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur. Radiol. 2018;28:1140–1148. doi: 10.1007/s00330-017-5064-9.
43. Arm J., Oeltzschner G., Al-iedani O., Lea R., Lechner-Scott J., Ramadan S. Altered in vivo brain GABA and glutamate levels are associated with multiple sclerosis central fatigue. Eur. J. Radiol. 2021;137:109610. doi: 10.1016/j.ejrad.2021.109610.
44. Jiménez-Balado J., Eich T.S. GABAergic dysfunction, neural network hyperactivity and memory impairments in human aging and Alzheimer’s disease. Semin. Cell Dev. Biol. 2021;116:146–159. doi: 10.1016/j.semcdb.2021.01.005.
45. Bi D., Wen L., Wu Z., Shen Y. GABAergic dysfunction in excitatory and inhibitory (E/I) imbalance drives the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2020;16:1312–1329. doi: 10.1002/alz.12088.
46. Govindpani K., Turner C., Waldvogel H.J., Faull R.L.M., Kwakowsky A. Impaired Expression of GABA Signaling Components in the Alzheimer’s Disease Middle Temporal Gyrus. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:8704. doi: 10.3390/ijms21228704.
47. Garaschuk O., Verkhratsky A. GABAergic astrocytes in Alzheimer’s disease. Aging. 2019;11:1602. doi: 10.18632/aging.101870.
48. van Nuland A.J.M., den Ouden H.E.M., Zach H., Dirkx M.F.M., van Asten J.J.A., Scheenen T.W.J., Toni I., Cools R., Helmich R.C. GABAergic changes in the thalamocortical circuit in Parkinson’s disease. Hum. Brain Mapp. 2020;41:1017–1029. doi: 10.1002/hbm.24857.
49. O’Gorman Tuura R.L., Baumann C.R., Baumann-Vogel H. Beyond dopamine: GABA, glutamate, and the axial symptoms of Parkinson disease. Front. Neurol. 2018;9:806. doi: 10.3389/fneur.2018.00806.
50. Murueta-Goyena A., Andikoetxea A., Gómez-Esteban J.C., Gabilondo I. Contribution of the GABAergic system to non-motor manifestations in premotor and early stages of Parkinson’s disease. Front. Pharmacol. 2019;10:1294. doi: 10.3389/fphar.2019.01294.
51. Garret M., Du Z., Chazalon M., Cho Y.H., Baufreton J. Alteration of GABAergic neurotransmission in Huntington’s disease. CNS Neurosci. Ther. 2018;24:292–300. doi: 10.1111/cns.12826.
52. Hsu Y.-T., Chang Y.-G., Chern Y. Insights into GABAAergic system alteration in Huntington’s disease. Open Biol. 2018;8:180165. doi: 10.1098/rsob.180165.
53. Kölker S. Metabolism of amino acid neurotransmitters: The synaptic disorder underlying inherited metabolic diseases. J. Inherit. Metab. Dis. 2018;41:1055–1063. doi: 10.1007/s10545-018-0201-4.
54. Mustafa A.K., Kim P.M., Snyder S.H. D-Serine as a putative glial neurotransmitter. Neuron Glia Biol. 2004;1:275–281. doi: 10.1017/S1740925X05000141.
55. Neame S., Safory H., Radzishevsky I., Touitou A., Marchesani F., Marchetti M., Kellner S., Berlin S., Foltyn V.N., Engelender S., et al. The NMDA receptor activation by d-serine and glycine is controlled by an astrocytic Phgdh-dependent serine shuttle. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019;116:20736–20742. doi: 10.1073/pnas.1909458116.
56. Juliá-Palacios N., Molina-Anguita C., Sigatulina Bondarenko M., Cortès-Saladelafont E., Aparicio J., Cuadras D., Horvath G., Fons C., Artuch R., García-Cazorla À., et al. Monoamine neurotransmitters in early epileptic encephalopathies: New insights into pathophysiology and therapy. Dev. Med. Child Neurol. 2022 doi: 10.1111/dmcn.15140. online ahead of print.
57. Franco R., Reyes-Resina I., Navarro G. Dopamine in Health and Disease: Much More Than a Neurotransmitter. Biomedicines. 2021;9:109. doi: 10.3390/biomedicines9020109.
58. Swamy B.K., Shiprath K., Rakesh G., Ratnam K.V., Manjunatha H., Janardan S., Naidu K.C.B., Ramesh S., Suresh Babu K., Ratnamala A. Simultaneous detection of dopamine, tyrosine and ascorbic acid using NiO/graphene modified graphite electrode. Biointerface Res. Appl. Chem. 2020;10:5599–5609. doi: 10.33263/briac103.599609.
59. Swamy B.K., Shiprath K., Ratnam K.V., Manjunatha H., Janardan S., Ratnamala A., Naidu K.C.B., Ramesh S., Babu K.S. Electrochemical Detection of Dopamine and Tyrosine using Metal oxide (MO, M=Cu and Ni) Modified Graphite Electrode: A Comparative Study. Biointerface Res. Appl. Chem. 2020;10:6460–6473. doi: 10.33263/briac105.64606473.
60. Ou Y., Buchanan A.M., Witt C.E., Hashemi P. Frontiers in electrochemical sensors for neurotransmitter detection: Towards measuring neurotransmitters as chemical diagnostics for brain disorders. Anal. Methods. 2019;11:2738–2755. doi: 10.1039/C9AY00055K.
61. Linan-Rico A., Ochoa-Cortes F., Beyder A., Soghomonyan S., Zuleta-Alarcon A., Coppola V., Christofi F.L. Mechanosensory Signaling in Enterochromaffin Cells and 5-HT Release: Potential Implications for Gut Inflammation. Front. Neurosci. 2016;10:564. doi: 10.3389/fnins.2016.00564.
62. Camilleri M. Serotonin in the gastrointestinal tract. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2009;16:53–59. doi: 10.1097/MED.0b013e32831e9c8e.
63. Reigstad C.S., Salmonson C.E., Rainey J.F., III, Szurszewski J.H., Linden D.R., Sonnenburg J.L., Farrugia G., Kashyap P.C. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J. 2015;29:1395–1403. doi: 10.1096/fj.14-259598.
64. Burnstock G. Historical review: ATP as a neurotransmitter. Trends Pharmacol. Sci. 2006;27:166–176. doi: 10.1016/j.tips.2006.01.005.
65. Nowaczyk A., Kowalska M., Nowaczyk J., Grześk G. Carbon Monoxide and Nitric Oxide as Examples of the Youngest Class of Transmitters. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:6029. doi: 10.3390/ijms22116029.
66. Folasire O., Mills K.A., Sellers D.J., Chess-Williams R. Three Gaseous Neurotransmitters, Nitric oxide, Carbon Monoxide, and Hydrogen Sulfide, Are Involved in the Neurogenic Relaxation Responses of the Porcine Internal Anal Sphincter. J. Neurogastroenterol. Motil. 2016;22:141–148. doi: 10.5056/jnm15036.
67. O’Toole T.J., Sharma S. Physiology, Somatostatin.StatPearls Publishing; Treasure Island, FL, USA: 2021.
68. Pilozzi A., Carro C., Huang X. Roles of β-Endorphin in Stress, Behavior, Neuroinflammation, and Brain Energy Metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:338. doi: 10.3390/ijms22010338.
69. Lozić M., Šarenac O., Murphy D., Japundžić-Žigon N. Vasopressin, Central Autonomic Control and Blood Pressure Regulation. Curr. Hypertens. Rep. 2018;20:11. doi: 10.1007/s11906-018-0811-0.
70. Lénárd L., László K., Kertes E., Ollmann T., Péczely L., Kovács A., Kállai V., Zagorácz O., Gálosi R., Karádi Z. Substance P and neurotensin in the limbic system: Their roles in reinforcement and memory consolidation. Neurosci. Biobehav. Rev. 2018;85:1–20. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.09.003.
71. Li C., Wu X., Liu S., Zhao Y., Zhu J., Liu K. Roles of Neuropeptide Y in Neurodegenerative and Neuroimmune Diseases. Front. Neurosci. 2019;13:869. doi: 10.3389/fnins.2019.00869.
72. Dunn J., Grider M.H. Physiology, Adenosine Triphosphate.StatPearls Publishing; Treasure Island, FL, USA: 2021.
73. Wu C., Offenhäusser A., Mayer D. A Highly Sensitive Amperometric Aptamer Biosensor for Adenosine Triphosphate Detection on a 64 Channel Gold Multielectrode Array. Phys. Status Solidi. 2020;217:1900925. doi: 10.1002/pssa.201900925.
74. Mustafa A.K., Gadalla M.M., Snyder S.H. Signaling by Gasotransmitters. Sci. Signal. 2009;2:re2. doi: 10.1126/scisignal.268re2.
75. Yi M., Li H., Wu Z., Yan J., Liu Q., Ou C., Chen M. A promising therapeutic target for metabolic diseases: Neuropeptide Y receptors in humans. Cell. Physiol. Biochem. 2018;45:88–107. doi: 10.1159/000486225.
76. You Y., Ikezu T. Emerging roles of extracellular vesicles in neurodegenerative disorders. Neurobiol. Dis. 2019;130:104512. doi: 10.1016/j.nbd.2019.104512.
77. Verweij F.J., Bebelman M.P., Jimenez C.R., Garcia-Vallejo J.J., Janssen H., Neefjes J., Knol J.C., de Goeij-de Haas R., Piersma S.R., Baglio S.R., et al. Quantifying exosome secretion from single cells reveals a modulatory role for GPCR signaling. J. Cell Biol. 2018;217:1129–1142. doi: 10.1083/jcb.201703206.
78. Saeedi S., Israel S., Nagy C., Turecki G. The emerging role of exosomes in mental disorders. Transl. Psychiatry. 2019;9:122. doi: 10.1038/s41398-019-0459-9.
79. Shi M., Liu C., Cook T.J., Bullock K.M., Zhao Y., Ginghina C., Li Y., Aro P., Dator R., He C., et al. Plasma exosomal α-synuclein is likely CNS-derived and increased in Parkinson’s disease. Acta Neuropathol. 2014;128:639–650. doi: 10.1007/s00401-014-1314-y.
80. Rudolph L.M., Cornil C.A., Mittelman-Smith M.A., Rainville J.R., Remage-Healey L., Sinchak K., Micevych P.E. Actions of steroids: New neurotransmitters. J. Neurosci. 2016;36:11449–11458. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2473-16.2016.
81. D’Aniello S., Somorjai I., Garcia-Fernàndez J., Topo E., D’Aniello A. D-Aspartic acid is a novel endogenous neurotransmitter. FASEB J. 2011;25:1014–1027. doi: 10.1096/fj.10-168492.
82. Guzman-Martinez L., Maccioni R.B., Andrade V., Navarrete L.P., Pastor M.G., Ramos-Escobar N. Neuroinflammation as a common feature of neurodegenerative disorders. Front. Pharmacol. 2019;10:1008. doi: 10.3389/fphar.2019.01008.
83. Pchitskaya E., Popugaeva E., Bezprozvanny I. Calcium signaling and molecular mechanisms underlying neurodegenerative diseases. Cell Calcium. 2018;70:87–94. doi: 10.1016/j.ceca.2017.06.008.
84. García-Cazorla À., Artuch R. Chapter 67—Neurotransmitter disorders. In: Rosenberg R.N., Pascual J.M., editors. Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease.6th ed. Academic Press; Cambridge, MA, USA: 2020. pp. 917–929.
85. Brennenstuhl H., Jung-Klawitter S., Assmann B., Opladen T. Inherited disorders of neurotransmitters: Classification and practical approaches for diagnosis and treatment. Neuropediatrics. 2019;50:002–014. doi: 10.1055/s-0038-1673630.
86. Mastrangelo M. Epilepsy in inherited neurotransmitter disorders: Spotlights on pathophysiology and clinical management. Metab. Brain Dis. 2021;36:29–43. doi: 10.1007/s11011-020-00635-x.
87. Akyuz E., Polat A.K., Eroglu E., Kullu I., Angelopoulou E., Paudel Y.N. Revisiting the role of neurotransmitters in epilepsy: An updated review. Life Sci. 2021;265:118826. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118826.
88. McGrath T., Baskerville R., Rogero M., Castell L. Emerging Evidence for the Widespread Role of Glutamatergic Dysfunction in Neuropsychiatric Diseases. Nutrients. 2022;14:917. doi: 10.3390/nu14050917.
89. Zhu L., Chen L., Xu P., Lu D., Dai S., Zhong L., Han Y., Zhang M., Xiao B., Chang L., et al. Genetic and molecular basis of epilepsy-related cognitive dysfunction. Epilepsy Behav. 2020;104:106848. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.106848.
90. Abreu C.M., Soares-dos-Reis R., Melo P.N., Relvas J.B., Guimarães J., Sá M.J., Cruz A.P., Mendes Pinto I. Emerging Biosensing Technologies for Neuroinflammatory and Neurodegenerative Disease Diagnostics. Front. Mol. Neurosci. 2018;11:164. doi: 10.3389/fnmol.2018.00164.
91. Dobson R., Giovannoni G. Multiple sclerosis—A review. Eur. J. Neurol. 2019;26:27–40. doi: 10.1111/ene.13819.
92. McGinley M.P., Goldschmidt C.H., Rae-Grant A.D. Diagnosis and treatment of multiple sclerosis: A review. JAMA. 2021;325:765–779. doi: 10.1001/jama.2020.26858.
93. Hauser S.L., Cree B.A.C. Treatment of Multiple Sclerosis: A Review. Am. J. Med. 2020;133:1380–1390.e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2020.05.049.
94. Pajarillo E., Rizor A., Lee J., Aschner M., Lee E. The role of astrocytic glutamate transporters GLT-1 and GLAST in neurological disorders: Potential targets for neurotherapeutics. Neuropharmacology. 2019;161:107559. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.03.002.
95. Dyment D.A., Ebers G.C., Dessa Sadovnick A. Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2004;3:104–110. doi: 10.1016/S1474-4422(03)00663-X.
96. Marotta R., Risoleo M.C., Messina G., Parisi L., Carotenuto M., Vetri L., Roccella M. The Neurochemistry of Autism. Brain Sci. 2020;10:163. doi: 10.3390/brainsci10030163.
97. McCarty P.J., Pines A.R., Sussman B.L., Wyckoff S.N., Jensen A., Bunch R., Boerwinkle V.L., Frye R.E. Resting State Functional Magnetic Resonance Imaging Elucidates Neurotransmitter Deficiency in Autism Spectrum Disorder. J. Pers. Med. 2021;11:969. doi: 10.3390/jpm11100969.
98. Saitow F., Takumi T., Suzuki H. Change in serotonergic modulation contributes to the synaptic imbalance of neuronal circuit at the prefrontal cortex in the 15q11-13 duplication mouse model of autism. Neuropharmacology. 2020;165:107931. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107931.
99. Kotajima-Murakami H., Hagihara H., Sato A., Hagino Y., Tanaka M., Katoh Y., Nishito Y., Takamatsu Y., Uchino S., Miyakawa T., et al. Exposure to GABAA Receptor Antagonist Picrotoxin in Pregnant Mice Causes Autism-Like Behaviors and Aberrant Gene Expression in Offspring. Front. Psychiatry. 2022;13:821354. doi: 10.3389/fpsyt.2022.821354.
100. Häge A., Banaschewski T., Buitelaar J.K., Dijkhuizen R.M., Franke B., Lythgoe D.J., Mechler K., Williams S.C.R., Dittmann R.W., the TACTICS Consortium Trials Glutamatergic medication in the treatment of obsessive compulsive disorder (OCD) and autism spectrum disorder (ASD)—Study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016;17:141. doi: 10.1186/s13063-016-1266-8.
101. Abdul F., Sreenivas N., Kommu J.V.S., Banerjee M., Berk M., Maes M., Leboyer M., Debnath M. Disruption of circadian rhythm and risk of autism spectrum disorder: Role of immune-inflammatory, oxidative stress, metabolic and neurotransmitter pathways. Rev. Neurosci. 2022;33:93–109. doi: 10.1515/revneuro-2021-0022.
102. Pavăl D. A dopamine hypothesis of autism spectrum disorder. Dev. Neurosci. 2017;39:355–360. doi: 10.1159/000478725.
103. Pavăl D., Micluția I.V. The Dopamine Hypothesis of Autism Spectrum Disorder Revisited: Current Status and Future Prospects. Dev. Neurosci. 2021;43:73–83. doi: 10.1159/000515751.
104. Chen Z.-R., Huang J.-B., Yang S.-L., Hong F.-F. Role of Cholinergic Signaling in Alzheimer’s Disease. Molecules. 2022;27:1816. doi: 10.3390/molecules27061816.
105. Ashrafi H., Azadi A., Mohammadi-Samani S., Hamidi M. New Candidate Delivery System for Alzheimer’s Disease: Deferoxamine Nanogels. Biointerface Res. Appl. Chem. 2020;10:7106–7119. doi: 10.33263/briac106.71067119.
106. Borah P., Mattaparthi V.S.K. Computational investigation on the role of C-Terminal of human albumin on the dimerization of A Aβ1-42 peptide. Biointerface Res. Appl. Chem. 2020;10:4944–4955. doi: 10.33263/briac101.944955.
107. Dinparast L., Zengin G., Bahadori M.B. Cholinesterases Inhibitory Activity of 1H-benzimidazole Derivatives. Biointerface Res. Appl. Chem. 2021;11:10739–10745. doi: 10.33263/briac113.1073910745.
108. Haghighatseir N., Ashrafi H., Rafiei P., Azadi A. Dexamethasone ameliorates Alzheimer’s pathological condition via inhibiting Nf-κB and mTOR signaling pathways. Biointerface Res. Appl. Chem. 2020;10:5792–5796. doi: 10.33263/briac104.792796.
109. Talebi M., Talebi M., Samarghandian S. Association of Crocus sativus with Cognitive Dysfunctions and Alzheimer’s Disease: A Systematic Review. Biointerface Res. Appl. Chem. 2021;11:7468–7492. doi: 10.33263/briac111.74687492.
110. Busnatu Ș., Niculescu A.-G., Bolocan A., Petrescu G.E.D., Păduraru D.N., Năstasă I., Lupușoru M., Geantă M., Andronic O., Grumezescu A.M., et al. Clinical Applications of Artificial Intelligence—An Updated Overview. J. Clin. Med. 2022;11:2265. doi: 10.3390/jcm11082265.
111. Donovan N., Mecca A., Smith G., Gatchel J. Molecular imaging in alzheimer’s disease: Linking pathologic, neurotransmitter, synaptic and clinical findings relevant to geriatric psychiatry. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2020;28:S4. doi: 10.1016/j.jagp.2020.01.017.
112. Singh A.K., Halder-Sinha S., Clement J.P., Kundu T.K. Epigenetic modulation by small molecule compounds for neurodegenerative disorders. Pharmacol. Res. 2018;132:135–148. doi: 10.1016/j.phrs.2018.04.014.
113. Czubowicz K., Jęśko H., Wencel P., Lukiw W.J., Strosznajder R.P. The Role of Ceramide and Sphingosine-1-Phosphate in Alzheimer’s Disease and Other Neurodegenerative Disorders. Mol. Neurobiol. 2019;56:5436–5455. doi: 10.1007/s12035-018-1448-3.
114. Schiavone S., Trabace L. Small Molecules: Therapeutic Application in Neuropsychiatric and Neurodegenerative Disorders. Molecules. 2018;23:411. doi: 10.3390/molecules23020411.
115. Agarwal M., Alam M.R., Haider M.K., Malik M.Z., Kim D.-K. Alzheimer’s Disease: An Overview of Major Hypotheses and Therapeutic Options in Nanotechnology. Nanomaterials. 2021;11:59. doi: 10.3390/nano11010059.
116. Ueda K., Shinohara S., Yagami T., Asakura K., Kawasaki K. Amyloid β protein potentiates Ca²⁺influx through L-type voltage-sensitive Ca²⁺ channels: A possible involvement of free radicals. J. Neurochem. 1997;68:265–271. doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68010265.x.
117. Nimmrich V., Grimm C., Draguhn A., Barghorn S., Lehmann A., Schoemaker H., Hillen H., Gross G., Ebert U., Bruehl C. Amyloid β Oligomers (Aβ1–42 Globulomer) Suppress Spontaneous Synaptic Activity by Inhibition of P/Q-Type Calcium Currents. J. Neurosci. 2008;28:788–797. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4771-07.2008.
118. Lovinger D.M. Neurotransmitter roles in synaptic modulation, plasticity and learning in the dorsal striatum. Neuropharmacology. 2010;58:951–961. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.01.008.
119. Guo F., Liu X., Cai H., Le W. Autophagy in neurodegenerative diseases: Pathogenesis and therapy. Brain Pathol. 2018;28:3–13. doi: 10.1111/bpa.12545.
120. Rahman M.M., Ferdous K.S., Ahmed M. Emerging Promise of Nanoparticle-Based Treatment for Parkinson’s disease. Biointerface Res. Appl. Chem. 2020;10:7135–7151. doi: 10.33263/briac106.71357151.
121. Abudukeyoumu N., Hernandez-Flores T., Garcia-Munoz M., Arbuthnott G.W. Cholinergic modulation of striatal microcircuits. Eur. J. Neurosci. 2019;49:604–622. doi: 10.1111/ejn.13949.
122. Jamwal S., Kumar P. Insight Into the Emerging Role of Striatal Neurotransmitters in the Pathophysiology of Parkinson’s Disease and Huntington’s Disease: A Review. Curr. Neuropharmacol. 2019;17:165–175. doi: 10.2174/1570159X16666180302115032.
123. Klein M.O., Battagello D.S., Cardoso A.R., Hauser D.N., Bittencourt J.C., Correa R.G. Dopamine: Functions, Signaling, and Association with Neurological Diseases. Cell. Mol. Neurobiol. 2019;39:31–59. doi: 10.1007/s10571-018-0632-3.
124. Cai Y., Xing L., Yang T., Chai R., Wang J., Bao J., Shen W., Ding S., Chen G. The neurodevelopmental role of dopaminergic signaling in neurological disorders. Neurosci. Lett. 2021;741:135540. doi: 10.1016/j.neulet.2020.135540.
125. Dienel S.J., Lewis D.A. Alterations in cortical interneurons and cognitive function in schizophrenia. Neurobiol. Dis. 2019;131:104208. doi: 10.1016/j.nbd.2018.06.020.
126. Krystal J.H., Anticevic A., Yang G.J., Dragoi G., Driesen N.R., Wang X.-J., Murray J.D. Impaired Tuning of Neural Ensembles and the Pathophysiology of Schizophrenia: A Translational and Computational Neuroscience Perspective. Biol. Psychiatry. 2017;81:874–885. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.01.004.
127. Erjavec G.N., Sagud M., Perkovic M.N., Strac D.S., Konjevod M., Tudor L., Uzun S., Pivac N. Depression: Biological markers and treatment. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2021;105:110139. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110139.
128. Hasan M.R., Paul B.K., Ahmed K., Mahmud S., Dutta M., Hosen M.S., Hassan M.M., Bhuyian T. Computational Analysis of Network Model Based Relationship of Mental Disorder with Depression. Biointerface Res. Appl. Chem. 2020;10:6293–6305. doi: 10.33263/briac105.62936305.
129. Pan J.-X., Xia J.-J., Deng F.-L., Liang W.-W., Wu J., Yin B.-M., Dong M.-X., Chen J.-J., Ye F., Wang H.-Y., et al. Diagnosis of major depressive disorder based on changes in multiple plasma neurotransmitters: A targeted metabolomics study. Transl. Psychiatry. 2018;8:130. doi: 10.1038/s41398-018-0183-x.
130. Masrori P., Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: A clinical review. Eur. J. Neurol. 2020;27:1918–1929. doi: 10.1111/ene.14393.
131. Al-Chalabi A., van den Berg L.H., Veldink J. Gene discovery in amyotrophic lateral sclerosis: Implications for clinical management. Nat. Rev. Neurol. 2017;13:96–104. doi: 10.1038/nrneurol.2016.182.
132. Ghazy E., Rahdar A., Barani M., Kyzas G.Z. Nanomaterials for Parkinson disease: Recent progress. J. Mol. Struct. 2021;1231:129698. doi: 10.1016/j.molstruc.2020.129698.
133. Matys J., Gieroba B., Jóźwiak K. Recent developments of bioanalytical methods in determination of neurotransmitters in vivo. J. Pharm. Biomed. Anal. 2020;180:113079. doi: 10.1016/j.jpba.2019.113079.
134. Sangubotla R., Kim J. Recent trends in analytical approaches for detecting neurotransmitters in Alzheimer’s disease. TrAC Trends Anal. Chem. 2018;105:240–250. doi: 10.1016/j.trac.2018.05.014.
135. Mobed A., Hasanzadeh M., Ahmadalipour A., Fakhari A. Recent advances in the biosensing of neurotransmitters: Material and method overviews towards the biomedical analysis of psychiatric disorders. Anal. Methods. 2020;12:557–575. doi: 10.1039/C9AY02390A.
136. Moody A.S., Sharma B. Multi-metal, Multi-wavelength Surface-Enhanced Raman Spectroscopy Detection of Neurotransmitters. ACS Chem. Neurosci. 2018;9:1380–1387. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00020.
137. Rabie H., Zhang Y., Pasquale N., Lagos M.J., Batson P.E., Lee K.-B. NIR Biosensing of Neurotransmitters in Stem Cell-Derived Neural Interface Using Advanced Core–Shell Upconversion Nanoparticles. Adv. Mater. 2019;31:1806991. doi: 10.1002/adma.201806991.
138. Su Y., Bian S., Sawan M. Real-time in vivo detection techniques for neurotransmitters: A review. Analyst. 2020;145:6193–6210. doi: 10.1039/D0AN01175D.
139. Zhang M.-Y., Beyer C.E. Measurement of neurotransmitters from extracellular fluid in brain by in vivo microdialysis and chromatography–mass spectrometry. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006;40:492–499. doi: 10.1016/j.jpba.2005.07.025.
140. Cernat A., Ştefan G., Tertis M., Cristea C., Simon I. An overview of the detection of serotonin and dopamine with graphene-based sensors. Bioelectrochemistry. 2020;136:107620. doi: 10.1016/j.bioelechem.2020.107620.
141. Beitollahi H., Safaei M., Tajik S. Different electrochemical sensors for determination of dopamine as neurotransmitter in mixed and clinical samples: A review. Anal. Bioanal. Chem. Res. 2019;6:81–96.
142. Chauhan N., Soni S., Agrawal P., Balhara Y.P.S., Jain U. Recent advancement in nanosensors for neurotransmitters detection: Present and future perspective. Process Biochem. 2020;91:241–259. doi: 10.1016/j.procbio.2019.12.016.
143. Durairaj S., Sidhureddy B., Cirone J., Chen A. Nanomaterials-Based Electrochemical Sensors for In Vitro and In Vivo Analyses of Neurotransmitters. Appl. Sci. 2018;8:1504. doi: 10.3390/app8091504.
144. Madhurantakam S., Karnam J.B., Brabazon D., Takai M., Ahad I.U., Balaguru Rayappan J.B., Krishnan U.M. “Nano”: An Emerging Avenue in Electrochemical Detection of Neurotransmitters. ACS Chem. Neurosci. 2020;11:4024–4047. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00355.
145. Nunez C.N., Krasley A., Bulumulla C., Beyene A. Nanotechnology for biosensor development. Biophys. J. 2022;121:154a. doi: 10.1016/j.bpj.2021.11.1961.
146. Ganesana M., Trikantzopoulos E., Maniar Y., Lee S.T., Venton B.J. Development of a novel micro biosensor for in vivo monitoring of glutamate release in the brain. Biosens. Bioelectron. 2019;130:103–109. doi: 10.1016/j.bios.2019.01.049.
147. Dudina A., Frey U., Hierlemann A. Carbon-Nanotube-Based Monolithic CMOS Platform for Electrochemical Detection of Neurotransmitter Glutamate. Sensors. 2019;19:3080. doi: 10.3390/s19143080.
148. Sun Y., Nguyen T.N.H., Anderson A., Cheng X., Gage T.E., Lim J., Zhang Z., Zhou H., Rodolakis F., Arslan I., et al. In Vivo Glutamate Sensing inside the Mouse Brain with Perovskite Nickelate–Nafion Heterostructures. ACS Appl. Mater. Interfaces. 2020;12:24564–24574. doi: 10.1021/acsami.0c02826.
149. Li Y.-T., Jin X., Tang L., Lv W.-L., Xiao M.-M., Zhang Z.-Y., Gao C., Zhang G.-J. Receptor-Mediated Field Effect Transistor Biosensor for Real-Time Monitoring of Glutamate Release from Primary Hippocampal Neurons. Anal. Chem. 2019;91:8229–8236. doi: 10.1021/acs.analchem.9b00832.
150. Alamry K.A., Hussein M.A., Choi J.-w., El-Said W.A. Non-enzymatic electrochemical sensor to detect γ-aminobutyric acid with ligand-based on graphene oxide modified gold electrode. J. Electroanal. Chem. 2020;879:114789. doi: 10.1016/j.jelechem.2020.114789.
151. Iwai N.T., Kramaric M., Crabbe D., Wei Y., Chen R., Shen M. GABA Detection with Nano-ITIES Pipet Electrode: A New Mechanism, Water/DCE–Octanoic Acid Interface. Anal. Chem. 2018;90:3067–3072. doi: 10.1021/acs.analchem.7b03099.
152. Yue H.Y., Zhang H.J., Huang S., Lu X.X., Gao X., Song S.S., Wang Z., Wang W.Q., Guan E.H. Highly sensitive and selective dopamine biosensor using Au nanoparticles-ZnO nanocone arrays/graphene foam electrode. Mater. Sci. Eng. C. 2020;108:110490. doi: 10.1016/j.msec.2019.110490.
153. Ling X., Shi R., Zhang J., Liu D., Weng M., Zhang C., Lu M., Xie X., Huang L., Huang W. Dual-Signal Luminescent Detection of Dopamine by a Single Type of Lanthanide-Doped Nanoparticles. ACS Sens. 2018;3:1683–1689. doi: 10.1021/acssensors.8b00368.
154. Halawa M.I., Wu F., Fereja T.H., Lou B., Xu G. One-pot green synthesis of supramolecular β-cyclodextrin functionalized gold nanoclusters and their application for highly selective and sensitive fluorescent detection of dopamine. Sens. Actuators B Chem. 2018;254:1017–1024. doi: 10.1016/j.snb.2017.07.201.
155. Selvolini G., Lazzarini C., Marrazza G. Electrochemical Nanocomposite Single-Use Sensor for Dopamine Detection. Sensors. 2019;19:3097. doi: 10.3390/s19143097.
156. Adumitrăchioaie A., Tertiș M., Suciu M., Graur F., Cristea C. A novel immunosensing platform for serotonin detection in complex real samples based on graphene oxide and chitosan. Electrochim. Acta. 2019;311:50–61. doi: 10.1016/j.electacta.2019.04.128.
157. Mahato K., Purohit B., Bhardwaj K., Jaiswal A., Chandra P. Novel electrochemical biosensor for serotonin detection based on gold nanorattles decorated reduced graphene oxide in biological fluids and in vitro model. Biosens. Bioelectron. 2019;142:111502. doi: 10.1016/j.bios.2019.111502.
158. Amatatongchai M., Sitanurak J., Sroysee W., Sodanat S., Chairam S., Jarujamrus P., Nacapricha D., Lieberzeit P.A. Highly sensitive and selective electrochemical paper-based device using a graphite screen-printed electrode modified with molecularly imprinted polymers coated Fe₃O₄@Au@SiO₂for serotonin determination. Anal. Chim. Acta. 2019;1077:255–265. doi: 10.1016/j.aca.2019.05.047.
159. Ramos M.M.V., Carvalho J.H.S., de Oliveira P.R., Janegitz B.C. Determination of serotonin by using a thin film containing graphite, nanodiamonds and gold nanoparticles anchored in casein. Measurement. 2020;149:106979. doi: 10.1016/j.measurement.2019.106979.
160. Yang Y., Zeng Y., Tang C., Zhu X., Lu X., Liu L., Chen Z., Li L. Voltammetric determination of 5-hydroxytryptamine based on the use of platinum nanoparticles coated with molecularly imprinted silica. Microchim. Acta. 2018;185:219. doi: 10.1007/s00604-018-2755-0.
161. Baluta S., Lesiak A., Cabaj J. Graphene Quantum Dots-based Electrochemical Biosensor for Catecholamine Neurotransmitters Detection. Electroanalysis. 2018;30:1781–1790. doi: 10.1002/elan.201700825.
162. Dong W., Ren Y., Bai Z., Jiao J., Chen Y., Han B., Chen Q. Synthesis of tetrahexahedral Au-Pd core–shell nanocrystals and reduction of graphene oxide for the electrochemical detection of epinephrine. J. Colloid Interface Sci. 2018;512:812–818. doi: 10.1016/j.jcis.2017.10.071.
163. Immanuel S., Sivasubramanian R. Fabrication of two-dimensional chemically reduced graphene oxide nanosheets for the electrochemical determination of epinephrine. Bull. Mater. Sci. 2020;43:79. doi: 10.1007/s12034-019-2034-7.
164. Moghaddam H.M., Razmara Z., Makarem A., Aflatoonian M.R. A nanocomposite material based on carbon nanotubes and Fe₃O₄@SiO₂for the high selective and sensitive electrochemical determination of norepinephrine. Int. J. Electrochem. Sci. 2018;13:3070–3079. doi: 10.20964/2018.03.68.
165. Queiroz D.F., Dadamos T.R., Machado S.A., Martines M.A. Electrochemical Determination of Norepinephrine by Means of Modified Glassy Carbon Electrodes with Carbon Nanotubes and Magnetic Nanoparticles of Cobalt Ferrite. Sensors. 2018;18:1223. doi: 10.3390/s18041223.
166. Gajjala R.K.R., Palathedath S.K. Cu@Pd core-shell nanostructures for highly sensitive and selective amperometric analysis of histamine. Biosens. Bioelectron. 2018;102:242–246. doi: 10.1016/j.bios.2017.11.038.
167. Hadi M., Mostaanzadeh H. Sensitive Detection of Histamine at Metal-Organic Framework (Ni-BTC) Crystals and Multi-Walled Carbon Nanotubes Modified Glassy Carbon Electrode. Russ. J. Electrochem. 2018;54:1045–1052. doi: 10.1134/S1023193518120066.
168. Kant R., Gupta B.D. Fiber-Optic SPR Based Acetylcholine Biosensor Using Enzyme Functionalized Ta₂O₅Nanoflakes for Alzheimer’s Disease Diagnosis. J. Lightwave Technol. 2018;36:4018–4024. doi: 10.1109/JLT.2018.2856924.
169. Chauhan N., Tiwari S., Narayan T., Jain U. Bienzymatic assembly formed @ Pt nano sensing framework detecting acetylcholine in aqueous phase. Appl. Surf. Sci. 2019;474:154–160. doi: 10.1016/j.apsusc.2018.04.056.
170. Chauhan N., Balayan S., Jain U. Sensitive biosensing of neurotransmitter: 2D material wrapped nanotubes and MnO₂composites for the detection of acetylcholine. Synth. Met. 2020;263:116354. doi: 10.1016/j.synthmet.2020.116354.
171. Balasubramanian P., Balamurugan T.S.T., Chen S.-M., Chen T.-W. Facile Synthesis of Spinel-Type Copper Cobaltite Nanoplates for Enhanced Electrocatalytic Detection of Acetylcholine. ACS Sustain. Chem. Eng. 2019;7:7642–7651. doi: 10.1021/acssuschemeng.8b06021.
172. Niello M., Gradisch R., Loland C.J., Stockner T., Sitte H.H. Allosteric Modulation of Neurotransmitter Transporters as a Therapeutic Strategy. Trends Pharmacol. Sci. 2020;41:446–463. doi: 10.1016/j.tips.2020.04.006.
173. Underhill S.M., Ingram S.L., Ahmari S.E., Veenstra-VanderWeele J., Amara S.G. Neuronal excitatory amino acid transporter EAAT3: Emerging functions in health and disease. Neurochem. Int. 2019;123:69–76. doi: 10.1016/j.neuint.2018.05.012.
174. Morland C., Nordengen K. N-Acetyl-Aspartyl-Glutamate in Brain Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:1268. doi: 10.3390/ijms23031268.
175. Cheng M.H., Bahar I. Monoamine transporters: Structure, intrinsic dynamics and allosteric regulation. Nat. Struct. Mol. Biol. 2019;26:545–556. doi: 10.1038/s41594-019-0253-7.
176. Alasmari F. Caffeine induces neurobehavioral effects through modulating neurotransmitters. Saudi Pharm. J. 2020;28:445–451. doi: 10.1016/j.jsps.2020.02.005.
177. Sarkar A., Lehto S.M., Harty S., Dinan T.G., Cryan J.F., Burnet P.W.J. Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria-Gut-Brain Signals. Trends Neurosci. 2016;39:763–781. doi: 10.1016/j.tins.2016.09.002.
178. Bravo J.A., Forsythe P., Chew M.V., Escaravage E., Savignac H.M., Dinan T.G., Bienenstock J., Cryan J.F. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108:16050–16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108.
179. Yoon N.Y., Ngo D.-N., Kim S.-K. AcetylcholineSsterase inhibitory activity of novel chitooligosaccharide derivatives. Carbohydr. Polym. 2009;78:869–872. doi: 10.1016/j.carbpol.2009.07.004.
180. Sherman C. The defining features of drug intoxication and addiction can be traced to disruptions in neuron-to neuron signaling. Natl. Inst. Drug Abus. Adv. Addict. Sci. 2017;21:4.

Author: dr. Maria Alfiani Kusnowati

Dokter Umum. Universitas Kristen Maranatha angkatan 2013. Internship di RSUD Waled dan Puskesmas Losari Kabupaten Cirebon (2019). Bekerja di RS Bunda Pengharapan Merauke, Papua Selatan (2020-2023).