Patogenesis Hiperglikemia pada HIV Jalur Menuju Diabetes Mellitus Tipe 2

Human Immunodeficiency Virus (HIV) adalah virus yang menyerang sistem kekebalan tubuh, khususnya sel CD4. Seiring berjalannya waktu, HIV dapat berkembang menjadi Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). Diabetes Mellitus (DM) adalah kondisi kronis yang mempengaruhi cara tubuh memetabolisme glukosa, di mana tubuh menjadi resisten terhadap insulin atau tidak memproduksi cukup insulin.

Hubungan HIV dan DM Tipe 2

Hubungan antara HIV dan DM Tipe 2 cukup kompleks dan dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk pengobatan ARV, Inflamasi kronis, dan perubahan metabolik.

1. Pengaruh Terapi Antiretroviral (ARV) terhadap Hiperglikemia dan Resistensi Insulin

Terapi antiretroviral (ARV) telah menjadi pilar utama dalam pengelolaan HIV, yang secara signifikan meningkatkan harapan hidup dan kualitas hidup penderita HIV. Namun, penggunaan ARV juga terkait dengan sejumlah efek samping metabolik, termasuk hiperglikemia dan resistensi insulin. Berikut penjelasan lebih lengkap mengenai mekanisme dan dampaknya:

Pengaruh ARV terhadap Hiperglikemia

Hiperglikemia adalah kondisi di mana kadar glukosa dalam darah meningkat melebihi batas normal. Beberapa obat ARV, terutama dari kelas protease inhibitors (PIs), dikaitkan dengan peningkatan risiko hiperglikemia. Mekanisme yang mendasari hal ini meliputi:

• Inhibisi Glukosa Transporter (GLUT-4): PIs seperti indinavir dan ritonavir dapat menghambat GLUT-4, yang berperan penting dalam transportasi glukosa ke dalam sel otot dan adiposa. Inhibisi GLUT-4 mengakibatkan penurunan pengambilan glukosa oleh sel, sehingga meningkatkan kadar glukosa darah.
• Disfungsi Sel Beta Pankreas: Beberapa PIs diketahui menyebabkan disfungsi sel beta pankreas, yang berperan dalam produksi insulin. Disfungsi ini dapat menurunkan sekresi insulin, sehingga memperburuk hiperglikemia.
• Pengaruh pada Metabolisme Lipid: PIs dapat menyebabkan dislipidemia, yaitu peningkatan kadar lipid dalam darah. Dislipidemia sering kali berhubungan dengan resistensi insulin, yang pada gilirannya dapat meningkatkan risiko hiperglikemia.

Pengaruh ARV terhadap Resistensi Insulin

Resistensi insulin adalah kondisi di mana sel-sel tubuh tidak merespon secara efektif terhadap insulin, hormon yang berfungsi untuk mengatur kadar glukosa darah. Penggunaan ARV, terutama PIs dan beberapa obat dari kelas nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), dapat meningkatkan risiko resistensi insulin melalui mekanisme berikut:

• Perubahan Komposisi Tubuh: ARV seperti stavudine, zidovudine, dan didanosine dapat menyebabkan lipodistrofi, yaitu perubahan distribusi lemak tubuh yang abnormal. Lipodistrofi dapat menyebabkan penumpukan lemak visceral yang berhubungan erat dengan resistensi insulin.
• Stres Oksidatif dan Peradangan: ARV dapat meningkatkan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) yang menyebabkan stres oksidatif dan peradangan kronis. Peradangan dan stres oksidatif ini dapat mengganggu sinyal insulin di tingkat seluler, mengakibatkan resistensi insulin.
• Inhibisi Insulin Signaling Pathways: PIs dapat mengganggu jalur sinyal insulin, termasuk fosforilasi pada reseptor insulin dan protein substrat reseptor insulin (IRS). Gangguan ini mengakibatkan penurunan efektivitas insulin dalam mengatur glukosa darah.

Studi Kasus dan Bukti Klinis

• Studi De Wit et al.: Penelitian Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs menunjukkan bahwa penggunaan ARV, khususnya protease inhibitors, dikaitkan dengan peningkatan risiko perkembangan diabetes dan hiperglikemia. Studi ini melibatkan lebih dari 33.000 pasien HIV dari berbagai negara dan mengonfirmasi adanya hubungan antara terapi ARV dan gangguan metabolik.
• Penelitian oleh Brown TT et al.: Penelitian ini menemukan bahwa pasien HIV yang menerima terapi dengan PIs memiliki prevalensi resistensi insulin yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang menerima regimen ARV lainnya. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa perubahan pada distribusi lemak tubuh memainkan peran penting dalam perkembangan resistensi insulin pada pasien yang menerima PIs.

Pemantauan yang cermat dan pendekatan multidisiplin diperlukan untuk mengelola efek samping metabolik pada pasien HIV yang menerima terapi ARV. Modifikasi gaya hidup, seperti diet sehat dan peningkatan aktivitas fisik, bersama dengan pemilihan regimen ARV yang tepat, dapat membantu mengurangi risiko hiperglikemia dan resistensi insulin.

2. Inflamasi Kronis pada Penderita HIV

Penderita HIV sering mengalami peradangan kronis meskipun mendapatkan terapi antiretroviral (ARV) yang efektif. Peradangan kronis ini memainkan peran penting dalam peningkatan risiko diabetes mellitus (DM) tipe 2 melalui beberapa mekanisme patofisiologis yang kompleks.

1. Aktivasi Sistem Kekebalan dan Inflamasi Kronis

• Respons Imun terhadap HIV: Infeksi HIV menyebabkan aktivasi terus-menerus sistem kekebalan tubuh. Sel CD4+ T, yang merupakan target utama HIV, menurun drastis, sementara sel-sel imun lainnya, seperti sel CD8+ T, sel monosit, dan makrofag, terus menerus diaktifkan untuk melawan infeksi.
• Produksi Sitokin Pro-inflamasi: Aktivasi sel-sel imun menghasilkan berbagai sitokin pro-inflamasi seperti Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6), dan Interleukin-1 beta (IL-1β). Sitokin-sitokin ini tidak hanya meningkatkan peradangan tetapi juga mempengaruhi metabolisme glukosa dan lipid.

2. Mekanisme Pengaruh Inflamasi terhadap Metabolisme Glukosa

• TNF-α: TNF-α mengurangi ekspresi reseptor insulin pada sel otot dan adiposa, serta menghambat jalur sinyal insulin, termasuk fosforilasi IRS-1 (insulin receptor substrate-1). Akibatnya, sensitivitas insulin menurun, menyebabkan resistensi insulin.
• IL-6: IL-6 dapat mengganggu jalur sinyal insulin melalui aktivasi jalur STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) yang menghambat fungsi IRS-1. IL-6 juga dapat mempengaruhi produksi glukosa oleh hati, meningkatkan kadar glukosa darah.
• IL-1β: IL-1β merangsang apoptosis sel beta pankreas yang memproduksi insulin, mengurangi kapasitas sekresi insulin dan meningkatkan risiko hiperglikemia.

3. Pengaruh Inflamasi terhadap Metabolisme Lipid dan Distribusi Lemak

• Dislipidemia: Inflamasi kronis pada penderita HIV sering dikaitkan dengan dislipidemia, yang ditandai oleh peningkatan kadar trigliserida dan penurunan kadar kolesterol HDL (high-density lipoprotein). Dislipidemia ini meningkatkan risiko resistensi insulin.
• Lipodistrofi: Sitokin pro-inflamasi dapat menyebabkan redistribusi lemak tubuh, yang dikenal sebagai lipodistrofi, di mana lemak viseral meningkat sementara lemak subkutan menurun. Lemak viseral yang berlebih adalah faktor risiko utama untuk resistensi insulin dan DM tipe 2.

4. Efek Jangka Panjang dari Inflamasi Kronis

• Kerusakan Jaringan: Inflamasi kronis menyebabkan stres oksidatif yang berkelanjutan, merusak jaringan dan sel, termasuk sel-sel pankreas dan jaringan hati, yang berperan penting dalam metabolisme glukosa.
• Disfungsi Mitokondria: Sitokin pro-inflamasi dapat menyebabkan disfungsi mitokondria yang mengurangi produksi ATP (adenosin trifosfat) yang diperlukan untuk fungsi normal sel, termasuk dalam proses pengambilan glukosa oleh sel otot.

Penelitian dan Bukti Klinis

• Studi oleh Hsue PY et al.: Penelitian ini menunjukkan bahwa pasien HIV dengan peningkatan kadar sitokin pro-inflamasi, terutama TNF-α dan IL-6, memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan resistensi insulin dan DM tipe 2.
• Penelitian oleh Kelesidis T et al.: Studi ini menemukan bahwa peningkatan biomarker inflamasi seperti C-reactive protein (CRP) dan IL-6 berkorelasi dengan peningkatan resistensi insulin pada pasien HIV yang menerima terapi ARV.

Peradangan kronis pada penderita HIV adalah faktor penting dalam patogenesis DM tipe 2. Mekanisme inflamasi yang kompleks, melibatkan sitokin pro-inflamasi dan perubahan metabolik, berkontribusi pada resistensi insulin dan hiperglikemia.

3. Perubahan Metabolik pada Pasien HIV

Pasien HIV sering mengalami perubahan metabolik yang signifikan sebagai akibat dari infeksi itu sendiri dan pengobatan antiretroviral (ARV). Perubahan ini meliputi dislipidemia, lipodistrofi, resistensi insulin, dan stres oksidatif, yang semuanya berkontribusi terhadap peningkatan risiko diabetes mellitus (DM) tipe 2. Berikut adalah penjelasan lebih lengkap mengenai perubahan-perubahan metabolik tersebut:

1. Dislipidemia

Dislipidemia adalah ketidakseimbangan kadar lipid dalam darah, yang umum terjadi pada pasien HIV, terutama mereka yang menerima terapi ARV.

• Peningkatan Trigliserida: Beberapa obat ARV, terutama protease inhibitors (PIs) dan nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), dikaitkan dengan peningkatan kadar trigliserida. Trigliserida tinggi adalah faktor risiko utama untuk resistensi insulin.
• Penurunan HDL: High-density lipoprotein (HDL) atau kolesterol “baik” cenderung menurun pada pasien HIV, baik karena infeksi HIV itu sendiri maupun karena efek samping ARV. HDL yang rendah meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular dan DM tipe 2.
• Peningkatan LDL: Low-density lipoprotein (LDL) atau kolesterol “jahat” dapat meningkat pada beberapa pasien HIV, berkontribusi terhadap aterosklerosis dan risiko kardiovaskular yang lebih tinggi, yang sering kali berhubungan dengan resistensi insulin.

2. Lipodistrofi

Lipodistrofi adalah kondisi yang ditandai dengan perubahan distribusi lemak tubuh, yang sering terjadi pada pasien HIV yang menjalani terapi ARV.

• Atrofi Lemak Subkutan: Beberapa NRTIs seperti stavudine, zidovudine, dan didanosine dikaitkan dengan kehilangan lemak subkutan pada wajah, anggota tubuh, dan bokong, yang disebut lipoatrofi.
• Akumulasi Lemak Visceral: Protease inhibitors (PIs) sering dikaitkan dengan peningkatan lemak visceral (lemak di sekitar organ dalam perut). Lemak visceral berlebihan sangat berhubungan dengan resistensi insulin dan DM tipe 2.
• Lipomatosis: Beberapa pasien mungkin mengalami akumulasi lemak abnormal di area tertentu seperti leher (buffalo hump) dan punggung atas, yang juga berhubungan dengan resistensi insulin.

3. Resistensi Insulin

Resistensi insulin adalah kondisi di mana sel-sel tubuh tidak merespons dengan baik terhadap insulin, yang dapat menyebabkan hiperglikemia dan akhirnya DM tipe 2.

• Efek Langsung ARV: Beberapa ARV, terutama PIs, dapat langsung mengganggu jalur sinyal insulin pada tingkat seluler. Mereka dapat menghambat fosforilasi IRS-1 (insulin receptor substrate-1), yang penting untuk fungsi normal insulin.
• Peradangan dan Sitokin Pro-inflamasi: Pasien HIV sering memiliki kadar tinggi sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-6, dan IL-1β, yang menghambat sinyal insulin dan mengurangi sensitivitas insulin.
• Akumulasi Lemak Visceral: Lemak visceral menghasilkan adipokin yang mempromosikan resistensi insulin. Adipokin ini termasuk resistin, leptin, dan adiponektin (dalam kadar rendah), yang semuanya mempengaruhi metabolisme glukosa.

4. Stres Oksidatif

Stres oksidatif adalah kondisi di mana produksi spesies oksigen reaktif (ROS) melebihi kapasitas antioksidan tubuh, menyebabkan kerusakan seluler dan jaringan.

• Pengaruh HIV dan ARV: Infeksi HIV itu sendiri dan beberapa ARV dapat meningkatkan produksi ROS, yang merusak sel beta pankreas dan mengurangi sekresi insulin, serta mengganggu sinyal insulin pada sel otot dan adiposa.
• Kerusakan Mitokondria: Stres oksidatif menyebabkan kerusakan pada mitokondria, organel yang bertanggung jawab untuk produksi energi dalam sel. Disfungsi mitokondria mengurangi efisiensi metabolisme glukosa dan lipid, memperparah resistensi insulin.

5. Perubahan dalam Produksi dan Penggunaan Glukosa

• Produksi Glukosa oleh Hati: Sitokin pro-inflamasi seperti IL-6 dapat meningkatkan glukoneogenesis (produksi glukosa baru) di hati, menyebabkan hiperglikemia.
• Penggunaan Glukosa oleh Sel: Resistensi insulin mengurangi kemampuan sel otot dan adiposa untuk mengambil glukosa dari darah, meningkatkan kadar glukosa darah.

Pasien HIV menghadapi sejumlah perubahan metabolik yang signifikan, termasuk dislipidemia, lipodistrofi, resistensi insulin, stres oksidatif, dan perubahan dalam produksi dan penggunaan glukosa. Semua faktor ini berkontribusi terhadap peningkatan risiko DM tipe 2.

Daftar Pustaka

1. Brown TT, Glesby MJ. Management of the metabolic effects of HIV and HIV drugs. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(11):650-660. Doi:10.1038/nrendo.2012.142.
2. De Wit S, Sabin CA, Weber R, et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV-infected patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A) study. Diabetes Care. 2008;31(6):1224-1229. Doi:10.2337/dc07-2013.
3. Samaras K. Prevalence and pathogenesis of diabetes mellitus in HIV-1 infection treated with combined antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;50(5):499-505. Doi:10.1097/QAI.0b013e31819c291b.
4. Hernandez-Romieu AC, Garg S, Rosenberg ES, et al. Is diabetes prevalence higher among HIV-infected individuals compared with the general population? Evidence from MMP and NHANES 2009-2010. BMJ Open Diabetes Res Care. 2017;5(1). Doi:10.1136/bmjdrc-2016-000304.
5. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, et al. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease inhibitor–associated lipodystrophy, hyperlipidemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet. 1999;353(9170):2093-2099. Doi:10.1016/S0140-6736(98)08468-2.
6. Hsue PY, Deeks SG, Hunt PW. Immunologic basis of cardiovascular disease in HIV-infected adults. J Infect Dis. 2012;205 Suppl 3. Doi:10.1093/infdis/jis200.
7. Kelesidis T, Currier JS. Dyslipidemia and cardiovascular risk in human immunodeficiency virus infection. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014;43(3):665-684. Doi:10.1016/j.ecl.2014.06.004.
8. Lake JE, Currier JS. Metabolic disease in HIV infection. Lancet Infect Dis. 2013;13(11):964-975. Doi:10.1016/S1473-3099(13)70271-8.
9. Grinspoon SK, Grunfeld C, Kotler DP, et al. State of the Science Conference: Initiative to decrease cardiovascular risk and increase quality of care for patients living with HIV/AIDS. Circulation. 2008;118(2). Doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.189622.
10. Capeau J. Insulin resistance and steatosis in humans. Diabetes Metab. 2008;34(6 Pt 2):649-657. Doi:10.1016/S1262-3636(08)74606-7.
11. Nix LM, Tien PC. Metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular risk in HIV. Curr HIV/AIDS Rep. 2014;11(3):271-278. Doi:10.1007/s11904-014-0225-1.
12. Stanley TL, Grinspoon SK. Body composition and metabolic changes in HIV-infected patients. J Infect Dis. 2012;205 Suppl 3. Doi:10.1093/infdis/jis202.